中國科學(xué)院院士、重大新藥創(chuàng)制國家重大科技專項(xiàng)技術(shù)副總師陳凱先近日指出目前生命科學(xué)正經(jīng)歷第三次革命和進(jìn)入大數(shù)據(jù)時(shí)代，整個(gè)產(chǎn)業(yè)迎來新的歷史性機(jī)遇。
陳凱先院士回憶，上世紀(jì)80年代，我國藥物研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)一直以仿制為主，新藥研發(fā)時(shí)間長、投入大、風(fēng)險(xiǎn)高，企業(yè)沒有實(shí)力也沒有意愿研發(fā)新藥，科研單位的創(chuàng)新能力也比較薄弱，新藥的發(fā)現(xiàn)主要依賴隨機(jī)篩選，好比“碰運(yùn)氣”，成功率很低。
經(jīng)過幾十年的發(fā)展，中國的創(chuàng)新藥成果競相涌現(xiàn)，逐步向創(chuàng)制醫(yī)藥強(qiáng)國邁進(jìn)，大大降低了藥品價(jià)格，為節(jié)省醫(yī)保的支出、降低患者的負(fù)擔(dān)做出巨大的貢獻(xiàn)；與此同時(shí)，中國和全球醫(yī)藥強(qiáng)國的差距正在逐步縮小，中國醫(yī)藥創(chuàng)新力幾乎躍升到世界第二梯隊(duì)。
他指出，目前生命科學(xué)正經(jīng)歷第三次革命和進(jìn)入大數(shù)據(jù)時(shí)代，整個(gè)產(chǎn)業(yè)迎來新的歷史性機(jī)遇；另外，藥物發(fā)現(xiàn)的新策略、新技術(shù)也不斷涌現(xiàn)，藥物研究進(jìn)入策略、方法、技術(shù)都在革命性變化的時(shí)代。中國可以把握這一機(jī)會(huì)，期望到2035年，中國的新藥研發(fā)能進(jìn)入世界第一梯隊(duì)。
以下為演講實(shí)錄：
今天跟大家交流的題目是《以創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)我國生物醫(yī)藥跨越的發(fā)展》，一起來看一看生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新前沿和我們國家發(fā)展態(tài)勢。我想從三個(gè)方面和大家一起來回顧一下我們當(dāng)今所面臨的科技創(chuàng)新，以及生物醫(yī)藥領(lǐng)域所面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。
當(dāng)今的生命科學(xué)發(fā)展呈現(xiàn)出一些非常顯著的趨勢：
第一個(gè)趨勢是當(dāng)今生命科學(xué)正在經(jīng)歷第三次革命。 第一次革命是上世紀(jì)五六十年代，以核酸雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)確定了生命科學(xué)中心法則，開啟了分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的時(shí)代；
第二次革命是上世紀(jì)末，本世紀(jì)初關(guān)于人類基因組測序結(jié)構(gòu)功能的研究，所開啟的系統(tǒng)生物學(xué)的時(shí)代；
第三次革命(當(dāng)今生命科學(xué)正在經(jīng)歷)，即學(xué)科的會(huì)聚，convergence——過去生命科學(xué)是生物學(xué)家的事情，今天包括物理學(xué)、化學(xué)、材料科學(xué)、信息科學(xué)、工程科學(xué)，各個(gè)方面都加入到推動(dòng)生命科學(xué)發(fā)展的隊(duì)伍中。
第二個(gè)趨勢就是進(jìn)入了大數(shù)據(jù)時(shí)代，實(shí)現(xiàn)對生命科學(xué)系統(tǒng)性質(zhì)的認(rèn)識(shí)。 過去，我們對生命科學(xué)往往是在一些局部、片斷、現(xiàn)象上來認(rèn)識(shí)生命科學(xué)，今天是在更加完整的、系統(tǒng)性的基礎(chǔ)上，由觀察到分析，由分析到系統(tǒng)，由系統(tǒng)到重建，以分子生物學(xué)，基因組科學(xué)為代表；另外還用工程的手段來改造和利用，比如像基因工程，再生醫(yī)學(xué)，人工智能，合成生物學(xué)，3D打印等等。
在這個(gè)大背景下，生物醫(yī)藥、科技創(chuàng)新也出現(xiàn)了一些前沿研發(fā)熱點(diǎn)，像精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)性化藥物的開發(fā)，基因編輯技術(shù)，腫瘤免疫治療，CAR-T為代表的細(xì)胞治療，生物大數(shù)據(jù)與人工智能，再生醫(yī)學(xué)與干細(xì)胞技術(shù)，抗體偶聯(lián)藥物開發(fā)等。
其中涉及到的方法很多，我簡單談幾個(gè)。
一個(gè)是蛋白激酶靶標(biāo)，這跟傳統(tǒng)上針對腫瘤所研究的藥物，所針對的靶標(biāo)是不一樣的，這些蛋白激酶的靶標(biāo)開創(chuàng)了腫瘤靶向治療的時(shí)代。近一二十年發(fā)展比較關(guān)注的新的靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上有一些新的藥物涌現(xiàn)出來，像BTK的抑制劑；同時(shí)，很多藥物發(fā)現(xiàn)的新策略、新技術(shù)也不斷的涌現(xiàn)出來，層出不窮、日新月異，推動(dòng)今天進(jìn)入了藥物研究的策略、方法、技術(shù)革命性變化的時(shí)代，像大數(shù)據(jù)、人工智能為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)、靶向GPCR、例子通道等膜蛋白的新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)，PPI等等。過去是一個(gè)藥物針對大分子：一個(gè)酶/一個(gè)受體發(fā)揮作用，今天可以用一個(gè)小分子干預(yù)兩個(gè)大分子，蛋白和蛋白之間相互作用，這樣新的技術(shù)發(fā)展是非常之快的。
下面我想講一講創(chuàng)新深刻改變我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的格局。
過去十多二十年，可以說是中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不斷用創(chuàng)新來驅(qū)動(dòng)、崛起的一個(gè)時(shí)期，深刻地改變了我們今天醫(yī)藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的面貌，主要是以重大專項(xiàng)的實(shí)施來跟大家做一個(gè)匯報(bào)。
重大專項(xiàng)是2008年開始實(shí)施的，到前幾天，到2020年年底正式完成。它是作為我們國家中長期科技發(fā)展計(jì)劃的重要組成部分，實(shí)施了一批重大的科技專項(xiàng)，其中包含重大新藥的創(chuàng)制這樣一個(gè)項(xiàng)目。這個(gè)項(xiàng)目主要有三個(gè)方面的目標(biāo)：
第一個(gè)目標(biāo)是要為人民的健康，日益增長的臨床需求來提供更好的藥物，十大類疾病，包括腫瘤、心腦血管疾病等等十大類；第二個(gè)目標(biāo)是提高我們國家新藥研發(fā)的能力和產(chǎn)業(yè)化的能力，來構(gòu)筑我們國家藥物創(chuàng)新的體系；第三個(gè)目標(biāo)是要保障人民健康，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
概括起來講，就是要使得我們國家長期以來，以仿制為主的國家逐漸變?yōu)閯?chuàng)新為主的國家，實(shí)現(xiàn)歷史的轉(zhuǎn)變——從醫(yī)藥市場大國能夠變成一個(gè)醫(yī)藥科技強(qiáng)國，實(shí)施到今天取得了非常重大的成果，統(tǒng)計(jì)下來這個(gè)項(xiàng)目支持了三千多個(gè)課題，中央財(cái)政投入233億，加上企業(yè)投入和地方政府的支持，是前所未有的強(qiáng)有力的推動(dòng)。
這個(gè)推動(dòng)取得了豐碩成果，第一方面我們研發(fā)了一批新藥，我們到2018年年底有41個(gè)新藥，其中特別是2018年這一年就有十個(gè)，發(fā)展的速度還是非常快的；不光是數(shù)量在增加，有些創(chuàng)新水平還是相當(dāng)高的，像羅沙司他，它是2019年諾貝爾獎(jiǎng)的一個(gè)成果，就是細(xì)胞缺氧的機(jī)制這樣一個(gè)技術(shù)研究的成果，這個(gè)新藥首先在中國上市，這標(biāo)志著中國在藥物研發(fā)中間不但有跟在國外后面追趕，也有一些我們國際上走在前面的。
2019年，在2018年的基礎(chǔ)上，我們又增加了這些，2020年現(xiàn)在統(tǒng)計(jì)下來是十五個(gè)，目前還在統(tǒng)計(jì)。奧布替尼在2020年12月15日也獲批上市，這是重大專項(xiàng)取得的一個(gè)標(biāo)志性的成果。最近幾年我們每年都有十幾個(gè)新藥上市，全世界新化學(xué)實(shí)體藥物，就是我們講的一類新藥，這樣的藥物一年全世界出幾十個(gè)，多的年份是五六十個(gè)，少的年份是二三十個(gè)，中國一個(gè)國家能在全世界格局中間占到十個(gè)、十幾個(gè)這樣的份額，應(yīng)該講是體現(xiàn)了我們國家藥物創(chuàng)新的能力還是有著非常長足的進(jìn)步的。
我們大家回想一下，1985年中國開始實(shí)施了新的藥品登記辦法，包括一類新藥不僅要中國新，而且要全球新，要有新的化學(xué)結(jié)構(gòu)。原來中國沒有這個(gè)結(jié)構(gòu)，國外有，我們仿制進(jìn)來也是新藥；1985年就要求一定要有新的化學(xué)結(jié)構(gòu)，所以1985年到2008年，中國符合這個(gè)條件的創(chuàng)新藥是5個(gè)，差不多5年出一個(gè)，現(xiàn)在一年要出十幾個(gè)，這標(biāo)志著中國創(chuàng)新藥物的能力有了非常巨大的進(jìn)步。像埃克替尼、阿帕替尼、呋喹替尼、吡咯替尼、安羅替尼，我們國家發(fā)展非常之快，這些藥的發(fā)展能夠使我們大大降低進(jìn)口藥的價(jià)格，節(jié)省醫(yī)保的支出，降低患者的負(fù)擔(dān)做出巨大的貢獻(xiàn)；還有像西達(dá)本胺，也是抗腫瘤的新藥；康柏西普融合蛋白類藥，治療眼底黃斑變性，它在市場的份額已經(jīng)超越了國外的進(jìn)口產(chǎn)品；還有像丹諾瑞韋鈉針對病毒性肝炎，過去這樣的疾病沒有辦法根治，用了藥之后效果不錯(cuò)，一停藥效果就反彈，前幾年研發(fā)出來了這個(gè)藥物能實(shí)現(xiàn)徹底根治；再如特瑞普利單抗，2018年12月份上市，這些藥物推動(dòng)我們國內(nèi)進(jìn)入腫瘤免疫治療的時(shí)代；還有今天發(fā)布的奧布替尼，是潛在同類最佳的BTK抑制劑。
有這樣優(yōu)良的性質(zhì)，這跟它的研發(fā)思路是分不開的。我這里簡要列舉了一下，在同類藥中，怎么樣在結(jié)構(gòu)的改造上創(chuàng)新出一個(gè)新的、更好的藥，包括更小空間的夾角，更小的氫鍵位點(diǎn)，去除手性，提高了它的基本選擇性，我想這是第一。
第二，初步建成了藥物創(chuàng)新的體系，包括綜合性平臺(tái)，企業(yè)平臺(tái)和單元平臺(tái)，包括GLP、GCP，資源性平臺(tái)等等。這些平臺(tái)的建設(shè)大大提高了我們藥物研發(fā)的技術(shù)水平和規(guī)范性，不但是技術(shù)能力提升了，而且在遵守的規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)這些方面都跟國際接軌，使得我們能夠順利融入到國際的新藥研究這樣大的環(huán)境中。
第三，帶動(dòng)了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，我們醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)企業(yè)的快速增長，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的變化。我這里特別舉一個(gè)例子，就是全世界醫(yī)藥企業(yè)50強(qiáng)，過去中國從來沒有企業(yè)能夠進(jìn)入到世界醫(yī)藥50強(qiáng)，2020年發(fā)布的榜單中，中國有4家，全世界排名第三，和德國一樣，都有4家，日本有10家，美國有15家，標(biāo)志著中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一個(gè)巨大的進(jìn)步。當(dāng)然這4家還比較小，加起來還不如人家大的企業(yè)一家，還需要進(jìn)一步努力。
我們國際化水平不斷提高，我們國產(chǎn)藥品和疫苗獲得國際準(zhǔn)入，國產(chǎn)藥品到國際做臨床試驗(yàn)數(shù)量持續(xù)增加，技術(shù)平臺(tái)國際認(rèn)證與國際接軌，疫苗監(jiān)管體系通過了WHO的評估，國際成果轉(zhuǎn)讓與合作更加廣泛，最近我們有幾百個(gè)品種可以到發(fā)達(dá)國家市場去試驗(yàn)，這也是很不容易的。
總體而言，重大專項(xiàng)實(shí)施十多年，中國的藥物創(chuàng)新、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，出現(xiàn)了巨大的變化，成功的轉(zhuǎn)型，在國際上也引起很大的關(guān)注，認(rèn)為是中國的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)中，生物醫(yī)藥崛起是非常引人矚目的領(lǐng)域。
我們創(chuàng)新生物醫(yī)藥開啟收獲之門，創(chuàng)新水平不斷提高，比如說PD-1單抗，新的單抗，雙特異性抗體，還有小分子偶聯(lián)藥物，這些發(fā)展都呈現(xiàn)很好的勢頭。國產(chǎn)小分子靶向藥我特別想講，過去我們研發(fā)滯后，過去若干年我們很多藥物跟國外差距很小，大體同步，我這里列了BTK抑制劑、第三代EGFR抑制劑，PARP抑制劑，CDK4/6抑制劑。
最后，講一講未來，我們面臨新的階段和新的要求，我們到2017年中國醫(yī)藥市場已經(jīng)是全世界第二位了，在藥品生產(chǎn)數(shù)量、重量、噸位早是世界第一了，一年生產(chǎn)幾十萬噸，但我們藥大部分是仿制藥，價(jià)值比較低，創(chuàng)新藥比例比較低，市場價(jià)值上和美國還是有巨大的差距的。麥肯錫2016年分析全世界醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)水平，有三個(gè)梯隊(duì)，第一梯隊(duì)是美國，全球新藥研發(fā)50%以上是它；第二梯隊(duì)是日本、英國、德國、瑞士等等這些國家，每個(gè)國家對世界新藥貢獻(xiàn)大概是5%—12%；中國和韓國、以色列、印度等等這些國家，大概處在第三梯隊(duì)的狀態(tài)，每一個(gè)國家對世界新藥研發(fā)的貢獻(xiàn)在1%—5%，全世界100多個(gè)國家絕大部分沒有什么新藥研發(fā)的能，2018年麥肯錫又做了一個(gè)分析，發(fā)現(xiàn)情況有重大的變化。中國對全球上市前研發(fā)貢獻(xiàn)占到7.8%，研發(fā)了多少新藥，新藥還沒有上市，在臨床前，臨床一期、二期、三期，占全世界藥的7.8%，跟第二梯隊(duì)的國家相比，我們大體上也不差，跟他們相當(dāng)；另外就是這個(gè)國家一年批準(zhǔn)的上市新藥占全世界的比重，我們占了4.6%，比其他一些國家，中國跟第二梯隊(duì)國家大體相當(dāng)，標(biāo)志著中國創(chuàng)新藥物的能力已經(jīng)在國際上差不多躍升到第二梯隊(duì)的行列中間了。
中國新藥研發(fā)格局正在發(fā)生巨大的變化，長期以來我們說中國企業(yè)活力不足，創(chuàng)新能力不足，主要依靠仿制，今天我們看到創(chuàng)新能力在增強(qiáng)，而且企業(yè)逐步成為創(chuàng)新的主體。一批海歸學(xué)者又創(chuàng)新又創(chuàng)業(yè)，把這兩者結(jié)合起來，發(fā)揮了非常重要的作用。這應(yīng)該是我們國家生物醫(yī)藥領(lǐng)域中戰(zhàn)略性的力量。
另外，我們國家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在進(jìn)入一個(gè)創(chuàng)新跨越的新階段，我們建國以來70年，第一個(gè)階段可以講是跟蹤仿制階段，建國初一直到上世紀(jì)90年代，基本上是依靠仿制藥，我們生物藥基本為零；到了90年代，中國要加入世貿(mào)組織，要跟美國、歐共體、日本簽訂知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)協(xié)定，中國面臨著一個(gè)重大轉(zhuǎn)折，我們不能再無償仿制新藥了，所以我們在推進(jìn)新藥創(chuàng)新，創(chuàng)新體系，這是模仿創(chuàng)新的階段；到今天成績斐然，我們一年有十多個(gè)，到現(xiàn)在為止，十多年有五六十個(gè)一類新藥創(chuàng)新出來。
藥是新藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)是新的，有我們自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，不侵犯人家的專利，但是它所依據(jù)的靶點(diǎn)，依據(jù)的作用機(jī)制還是人家先發(fā)現(xiàn)的，所以說從這一點(diǎn)來講是模仿的創(chuàng)新，me-too，me-better fast follow，未來希望能做到first in class由中國人先研發(fā)，研制，希望下面有重大的發(fā)展。
腫瘤藥不同時(shí)期有不同的發(fā)展，有研究的熱點(diǎn)和前沿，不同的類別，這中間大家看到基本上沒有中國人的發(fā)現(xiàn)，中國有新藥，但是沒有自己的發(fā)現(xiàn)，很少有first in class原創(chuàng)新藥。我們爭取到2035年能縮小一點(diǎn)跟美國的差距，能夠有一些自己的自主創(chuàng)新、原始創(chuàng)新。
所以提出幾條建議：
第一條，完善我們國家創(chuàng)新體系的定位和布局，過去我們從發(fā)現(xiàn)藥開始往下做，藥的靶點(diǎn)、作用機(jī)制哪里來，基本上是模仿國外，所以我們要加強(qiáng)上游的研究，不斷發(fā)現(xiàn)更多的新靶點(diǎn)，新機(jī)制。第二條，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，主動(dòng)對接科技前沿新突破，開拓新藥研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展新方向，不斷更新藥物研究理念，創(chuàng)造醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新形勢、新業(yè)態(tài)。第三條，同時(shí)我們要加強(qiáng)學(xué)科交融，交叉匯合，不斷學(xué)科交叉，創(chuàng)造新的科學(xué)、新的技術(shù)、新的方法。第四條，兩手都要硬，一方面跟蹤國際新熱點(diǎn)，不能拉開差距落后；一方面立足中國國情，加強(qiáng)自己優(yōu)勢的發(fā)揮，譬如中藥和天然藥。第五條，加強(qiáng)應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的藥物研發(fā)攻關(guān)，疫情使我們認(rèn)可認(rèn)識(shí)到，死亡人數(shù)跟腫瘤什么的相比不算多，但對社會(huì)的影響非常巨大，是一個(gè)重大問題。 回顧一下我們國家創(chuàng)新藥物的研發(fā)取得了重大成績，目前也還存在著一些短板：一個(gè)短板是原始創(chuàng)新不夠，第二個(gè)還存在一些短板和瓶頸，比如說臨床研究，整體規(guī)模和臨床研究的水平都有待進(jìn)一步提升；還有創(chuàng)新的政策環(huán)境有待優(yōu)化，過去幾年，國家政策環(huán)境的改善，藥企和研發(fā)單位應(yīng)該講都還是身有體會(huì)的，都是有獲得感的，但也還存在著很多難點(diǎn)、痛點(diǎn)，還需要進(jìn)一步完善、解決。
面向未來，我們提出了一些新的目標(biāo)，希望到2035年，我們新藥研發(fā)能進(jìn)入世界第一梯隊(duì)；能縮小跟美國的差距，能形成結(jié)構(gòu)完備、運(yùn)行高效的創(chuàng)新體系；能產(chǎn)生一批在全球引領(lǐng)的、原創(chuàng)的新藥；能形成一批大型的醫(yī)藥企業(yè)；能滿足我們國家的健康需求；能推動(dòng)我們生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)成為一個(gè)強(qiáng)勁的，有支柱的產(chǎn)業(yè)。
